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复旦等发表肺癌研究重要进展

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来源: 作者: 2019-05-17 02:31:42

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肺癌是现今全球危害性最大的恶性肿瘤之一,具有高发病率和高致死率,其5年存活率仅为15%。2011年统计数据显示,我国每年约有59万人死于肺癌;2008年卫生部门公布的第三次死因调查结果显示,肺癌致使的死亡人数在过去30年中上升了465%。根据病理学表现,肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌;非小细胞肺癌是肺癌的主要类型,又分为腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等亚型。肺腺癌和肺鳞癌是两种不同的非小细胞肺癌亚型,其基因表达谱、分子标志物、细胞起源、组织学特点均存在很大差异,对药物的反应性和敏感性也截然不同,体现了肿瘤生物学特点的异质性。在肺癌研究领域存在着一个长期悬而未决的重要科学问题:肺腺癌是否能向肺鳞癌转分化?

LKB1是调控非小细胞肺癌病发的“明星基因”之一,临床上20%以上的非小细胞肺癌患者具有LKB1的失活型突变,对这类患者目前还没有有效的治疗手段。LKB1功能具有“双面性”:作为经典的抑癌基因,LKB1失活可增进肿瘤细胞增殖;作为细胞能量感应和保持应激条件(如营养匮乏)下代谢稳态的关键分子,LKB1的失活使得细胞缺少对代谢应激的适应能力。缺失LKB1的肺癌细胞如何在体内应对肿瘤进展和代谢应激这一矛盾,是研究者长期关注的科学问题。

中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究员团队与复旦大学附属肿瘤医院陈海泉教授团队合作,首次揭露LKB1缺失引起的氧化还原态失衡可调控非小细胞肺癌细胞的可塑性及对药物的响应,该研究成果于2015年5月1日在国际肿瘤学权威学术期刊Cancer Cell上发表。

季红斌研究员带领团队利用基因工程小鼠模拟人类肺癌病发进程,并结合临床样本分析,长时间致力于研究LKB1在肺癌发病进程中的功能和机制。他们应用不同的动物模型证实LKB1的缺失可导致肺腺癌向肺鳞癌的转分化;发现Kras/Lkb1小鼠肺腺癌中活性氧簇(ROS)的水平明显高于肺鳞癌,且下降肺腺癌中的ROS水平可抑制其转分化为肺鳞癌。肺腺癌中ROS的异常积累源于磷酸戊糖途径(PPP)下调和脂肪酸氧化(FAO)通路失活引发的氧化还原态失衡。研究者利用Kras/Lkb1模型进一步发现,缺失LKB1的肺腺癌和肺鳞癌对ROS诱导剂Piperlongumine和代谢药物Phenformin具有不同的敏感性;虽然这两种药物对肺腺癌有一定的疗效,却会促使一部分肺腺癌转分化为鳞癌,并导致肿瘤耐药性的产生。

研究者诠释了LKB1在非小细胞肺癌恶性进展进程中的阶段性“双刃剑”功能,即早期作为抑癌基因,晚期作为氧化还原/代谢稳态的调控因子;LKB1缺失引发的氧化还原态失衡会使肺腺癌细胞ROS异常积累,并促使肺腺癌转分化为肺鳞癌,从而应对代谢应激。更重要的是,这类转分化影响肺癌细胞对靶向代谢药物的敏感性和疗效。提示临床上LKB1突变的肺腺癌可能通过转分化为肺鳞癌,以逃脱某些靶向肿瘤代谢的药物的杀伤。据此,临床上发生耐药的肺癌患者,需要在治疗过程中进一步活检,以明确其病理类型是不是发生改变,从而对症下药,以实现临床精准医疗。该研究从新的视角阐释了人类肺癌的发展进程,并对肺癌的个体化医疗具有重要的临床指导意义。

该研究在国家杰出青年基金(批准号)、国家自然科学基金重点项目(批准号)及973等项目资助下完成。

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